Příběh se odehrává na počátku 90.let, kdy se Carl po pěti letech vrací zpátky domů do Los Santos ve státě San Andreas. Los Santos je na první pohled ideálním městem pro filmové hvězdy a milionáře, ovšem za pozlátkem se skrývá tvrdá realita v podobě soupeřících gangů, drogových dealerů a zkorumpované policie. Carlova matka je za podivných okolností zavražděna, rodina jako taková se rozpadá a přátelé z dětství se topí v různých problémech.

Aby toho nebylo málo, je Carl falešně obviněn z vraždy a nezbývá mu nic jiného než se vydat na cestu útěku, hledání pravdy a pomsty. Dějištěm hry se stane celé území státu San Andreas, ve kterém dominují tři velká města (Los Santos, San Fierro a Las Venturas).

Coby další postavy se v GTA: San Andreas objeví třeba Carlův bratr Sweet Johnson nebo jeho sestra Kendall Johnsonová. Všichni tři ještě s dalšími přáteli (například Smoke, Ryder) mají patřit do tzv. Orange Grove Families Gangu, proti kterému - jak už to bývá - stojí jiná nepřátelská partička, zde pojmenovaná jako The Ballas. Významnými postavami se dále stanou dva zkorumpovaní poldové Eddie Pulaski a Frank Tenpenny a nemalou roli sehraje i člověk, který se vám bude v průběhu celého příběhu starat o dokonalý účes, jehož kvalitu pak svými poznámkami posoudí i obyčejní chodci na ulici :)

Samozřejmostí se stane celá řada budov, do kterých budete moci vstoupit. Ve hře si budete moci dokonce koupit kasino, stát se jeho provozovateli a případně tak bohatnout (nebo chudnout) na hráčských vášních svých spoluobčanů. Z dalších zajímavých rysů hry můžeme vypíchnout možnost plavat či vylupovat domácnosti; nově přibude i použitelné jizdní kolo. Pokud jde o zbraně, můžete počítat s brokovnicí, uzinou nebo pistolí, všechny modely pochopitelně odpovídají době.