Portal 2 se odehrává několik set let po událostech jedničky. Všechno je rozbořené a zarostlé. Do budovy Aperture Science nikdo nevkročil desítky let.

Hlavní hrdinka zůstává stejná a i stejně v pozadí. Už se pravděpodobně bude používat i její jméno (které v jedničce nebylo nikdy vyřknuto ani napsáno), ale bude opět němá. Ta události jedničky samozřejmě přežila a Chell je opět v zajetí.

Nové mechanismy a hratelnostní prvky ve dvojce nebudou nijak přehnaně obtížné - budou jednoduše uchopitelné, tak jako v prvním díle. V něm bylo potřeba mít portály neustále na paměti a přemýšlet jinak, než v běžné hře. Ve druhém díle to bude podobné. Cílem je, aby se lidé při hraní dvojky cítili chytře a byli často překvapeni. Portal 2 nebude akční hra, nebude ani vyžadovat rychlé reflexy. Bude především o logickém uvažování a řešení hádanek. Podle vývojářů je mnohem zajímavější odměňovat hráčovo přemýšlení.

Ve hře bude spousta nových prvků a celkově se jedná o mnohem větší projekt. Herní doba nemá být natažena pomocí zvýšené obtížnosti, ale spíše díky novým mechanismům a většímu rozsahu.